Экстренная контрацепция

Экстренная контрацепция (англ. emergency contraception) — это способ предотвратить нежелательную беременность в случае незащищенного полового акта или при неэффективном применении методов постоянной контрацепции (разрыв или сползание презерватива, пропуск двух и более таблеток комбинированных оральных контрацептивов, ошибка календарного метода и т. д.) Суть экстренной контрацепции заключается в приеме лекарственных препаратов, специально для этого разработанных, в установленный срок (не позднее 72 часов после незащищенного полового акта), либо установке внутриматочной спирали не позднее 120 часов после незащищенного полового акта.^[1].

Основные способы

1. Применение в два приема с перерывом в 12 часов нескольких таблеток (от 2 до 4 на прием, в зависимости от содержания в таблетке эстрогенного компонента) комбинированных оральных контрацептивов в общей дозе 200 мкг этинилэстрадиола и 1,5 мг левоноргестрела (метод Юзпе).
2. Установка медь-содержащей внутриматочной спирали (ВМС).
3. Применение таблеток, содержащих в высокой дозировке гормональный компонент в один или два приема (гестаген — левоноргестрел, 1,5 мг).
4. Применение таблеток, содержащих низкую дозу антагониста прогестерона (мифепристон) однократно.

В Европе и США применяются все перечисленные методы, в Канаде только первые три^[2] , в России одобрен только прием антигестагенов и гестагенов, хотя некоторые специалисты до сих пор остаются привержены методу Юзпе и ВМС, несмотря на большое количество серьезных побочных эффектов, вызванных большой единовременно принятой дозой эстрогенного компонента в методе Юзпе и высокой стоимостью установки ВМС, которая, к тому же, устанавливается на очень длительный срок (несколько лет) и не рекомендована не рожавшим женщинам.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует применение 25-50 мг мифепристона, а если он недоступен - 1,5 мг левоноргестрела.^[3]

Торговые названия препаратов, содержащих левоноргестрел - Norlevo, Plan B, Levonelle, Эскапел.

В дальнейшем исследования показали, что при уменьшении дозы мифепристона для однократного приема, эффективность в предотвращении нежелательной беременности не имеет тенденции к снижению . Так, в рандомизированном, контролируемом исследовании, проведенном в Австралии, было инициировано сравнение трех дозировок мифепристона в качестве экстренного контрацептива:

• 600 мг
• 50 мг
• 10 мг

По итогам сравнительного исследования был сделан вывод, что доза в 10 мг является такой же эффективной для предотвращения нежелательной беременности после незащищенного полового акта, как и доза в 600 мг и 50 мг. К тому же, меньшая доза мифепристона обладает меньшим количеством побочных эффектов, в частности, значительно реже вызывает задержку менструации, по сравнению с более высокими дозировками. Поэтому, оптимальной дозировкой мифепристона в качестве экстренного контрацептива по соотношению эффективность - безопасность является доза в 10 мг. ^[4]

В 2008 году авторитетное международное медицинское сообщество Cochrane collaboration рекомендовало препараты с содержанием 10 мг мифепристона - препаратами первого выбора в качестве средств экстренной контрацепции ^[5]

В России экстренный контрацептив с содержанием 10 мг мифепристона выпускается под названием Женале.

«Гормон» и «антигормон»

Гормоны (др.-греч.  — вынуждать, побуждать) — это биологически активные вещества белковой или стероидной структуры, продуцируемые тканями или органами, транспортируемые от органа к органу кровотоком и обусловливающие в органах и тканях физиологическую активность, такие как, например, рост, метаболизм и т. д.^[6].

Антигормоны (от др.-греч.  — против) — это биологически активные вещества, эндогенного и экзогенного происхождения, избирательно подавляющие биологическую активность гормонов; часто являются их структурными аналогами^[7]

Механизм действия

Механизм действия гестагена (левоноргестрела) в качестве средства экстренной контрацепции:

подавляет овуляцию, значительно снижая выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом за счет реализации принципа отрицательной обратной связи, и оплодотворение, если половой акт произошел преовуляторной фазе менструального цикла, то есть в период наибольшей вероятности оплодотворения. Кроме того, вызываемая препаратом регрессия пролиферации эндометрия препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки^[8]

Учитывая, что левоноргестрел обладает схожим с прогестероном действием, а прогестерон является основным гормоном, ответственным за развитие и сохранение беременности, становится объяснимым, почему в последнее время исследователи находят все больше доказательств того, что в случае приема левоноргестрела после произошедшего незащищенного полового акта в день овуляции или через 1-2 дня после неё и если оплодотворение произошло, левоноргестрел значительно теряет свою эффективность. Вопрос о способности левоноргестрела препятствовать имплантации оплодотворенной яйцеклетки до сих пор до конца не изучен и остается спорным^[9]

Механизм действия антигестагена (мифепристона) как средства экстренной контрацепции:

вызывает торможение овуляции, препятствует секреторной трансформации эндометрия и имплантации оплодотворенной яйцеклетки^[10]

В отличие от гестагенсодержащих препаратов, антигестагены действуют в любую фазу менструального цикла, при приеме до овуляции — подавляют её, при приеме после состоявшейся овуляции — препятствуют адгезии оплодотворенной яйцеклетки к стенке матки, поскольку под действием препаратов не образуется окно имплантации.

Эффективность методов

В таблице 1 «Сравнение методов экстренной контрацепции» указана степень эффективности различных методов предупреждения нежелательной беременности. Более подробно рассматривая часто применяемые, в частности в России, методы, а именно прием гестагенов и антигестагенов из инструкций к препаратам и данных международных исследований, можно сделать вывод, что применение антигестагенов является более эффективным и щадящим по сравнению с применением гестагенов.

В случае использования в качестве экстренного контрацептива гестагенсодержащих (левоноргестрел) препаратов, эффективность этих средств будет зависеть от времени их приема, прошедшего после незащищенного полового акта. Чем больше времени прошло между половым актом и приемом препарата, тем ниже его эффективность (95 % в течение 0-24 ч., 85 %, в течение 24—48 ч, и 58 % в течение 48-72 ч.)^[8] А также от фазы цикла, в которую был принят препарат. В ряде исследований было доказано, что применение левоноргестрела эффективно до произошедшей овуляции, в случае приема в фертильные дни, то есть в течение 5 дней до овуляции и 1-2 дня после неё, его эффективность не превышает 68 % даже при приеме в первые 24 часа после незащищенного полового акта. Это наглядно подтверждено в исследовании Gabriela Noe, H.B. Croxatto et al^[9], проведенном на группе из 148 женщин, которые имели незащищенный ПА в фертильные дни (5 дней до овуляции и день овуляции). Фаза цикла была подтверждена анализами уровня гормонов (ЛГ, ФСГ) и ультразвуковым исследованием. При этом 103 женщины находились в преовуляторной фазе, 45 женщин — в постовуляторной фазе цикла. После незащищенного ПА подавляющее большинство женщин принимали левоноргестрел 1,5 мг однократно в течение 3-х суток после ПА. Количество беременностей после приема левоноргестрела составило 8 из 148, причем все 8 беременностей наблюдались в группе женщин, принявших левоноргестрел в день овуляции или сразу после неё. После статистической обработки результатов и учета относительных рисков была установлена эффективность левоноргестрела при приеме в фертильные дни на уровне 68 %. Причем, наименьшая эффективность выявлена при приеме в день овуляции и сразу после неё (8 беременностей из 8,7 ожидаемых).

В случае использования антигестагенсодержащих препаратов (мифепристон), эффективность предотвращения беременности в течение первых 48 часов — около 99 %, к исходу третьих суток — 97,9 %^[11] Эффективность приема антигестагенсодержащих препаратов одинакова в любую фазу менструального цикла, вне зависимости от того, была овуляция или нет.

Побочные эффекты

Побочные эффекты гестагенов (левоноргестрела) в качестве средств экстренной контрацепции:

• Аллергические реакции: возможно — крапивница, сыпь, зуд, отек лица.

Ниже представлены преходящие побочные реакции, возникающие с разной частотой и не требующие медикаментозной терапии: очень часто (1/10), часто (1/100, 1/10).

• Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея.
• Со стороны ЦНС: очень часто — усталость; часто — головная боль, головокружение.
• Со стороны половой системы: очень часто — боли внизу живота, ациклические кровянистые выделения (кровотечения); часто — болезненность молочных желез, задержка менструации (не более 5-7 дней). Если менструация задерживается на более длительный срок, необходимо исключить беременность^[8]

Побочные эффекты антигестагенов (мифепристон) в качестве средств экстренной контрацепции:

• Со стороны половой системы: кровянистые выделения из половых путей, дискомфорт и боль внизу живота, обострение воспалительных заболеваний матки и придатков.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.
• Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.
• Прочие: слабость, гипертермия, крапивница^[10]

Обобщенные данные по частоте встречаемости и разнице в побочных эффектах между гестагенами (на примере левоноргестрела) и антигестагенами (на примере мифепристона) приведены в таблице 2 «Сравнение эффективности и выраженности побочных эффектов мифепристона и левоноргестрела».

Внематочная беременность после приема экстренных контрацептивов

Особенностью действия гестагенов (левоноргестрела (Постинор, Эскапел)) является его способность замедлять движение яйцеклетки по маточным трубам, что с одной стороны, уменьшает вероятность оплодотворения, с другой — может способствовать увеличению риска внематочной (эктопической) беременности.

Антигестагены (мифепристон (Женале)) в отличие от левоноргестрела, ускоряют транспорт яйцеклетки по маточным трубам, тем самым, не вызывают повышения риска возникновения эктопической беременности.

По данным исследования Kelly Cleland^[27] , популяционная встречаемость внематочной (эктопической) беременности зафиксирована на уровне 0,8-2 % от общего числа беременностей. В обзоре проанализированы данные 131 исследования, посвященных изучению левоноргестрела и мифепристона в качестве средств экстренной контрацепции. Среди 131 исследования 124 было посвящено мифепристону в дозировках от 10 мг до 600 мг , 46 — левоноргестрелу в дозировке 1,5 мг однократно или в 2 приема. Общее число пациенток, принимавших мифепристон в качестве экстренного контрацептива составило 35867, из них забеременели 494, из которых 3 беременности были внематочными. Левоноргестрел получали 15696 пациенток, из которых забеременели 307, из которых 3 беременности были внематочными. После анализа всех данных и учета относительных рисков была выявлена следующая встречаемость внематочной беременности:

• после приема левоноргестрела — 1,6 %
• после мифепристона — 0,8 %

Помимо того, что мифепристон реже является причиной возникновения внематочной беременности, есть данные, свидетельствующие о том, что препарат может использоваться в схемах её лечения, что подтверждает исследование M.R. Gazvani, D.N. Baruah, Z.Alfirevic and S.J. Emery^[28]. При добавлении к схеме медикаментозного лечения внематочной беременности инъекциями метотрексата 600 мг мифепристона однократно эффективность лечения возрастает. В исследование были включены 50 пациенток с подтвержденной внематочной беременностью. Их разделили на 2 группы: первая группа (25 человек) получала инъекции метотрексата 50 мг/м2, вторая группа (25 человек) получала аналогичную дозу метотрексата и 600 мг мифепристона однократно после инъекции метотрексата. В результате, в первой группе разрешение внематочной беременности произошло в 22 из 25 случаев (88 %), а во второй группе в 23 из 25 случаев (92 %) Повторная инъекция метотрексата потребовалась в 16 % случаев в первой группе и в 4 % случаев во второй группе.

Противопоказания

Противопоказания к применению гестагенов (левоноргестрела) в качестве средств экстренной контрацепции:

• тяжелая печеночная недостаточность;
• применение у подростков до 16 лет;
• беременность;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов:

• с заболеваниями печени или желчевыводящих путей,
• при желтухе (в том числе в анамнезе),
• при болезни Крона,
• в период лактации (грудное вскармливание следует прекратить на 24 часа)^[8]

Противопоказания к применению антигестагенов (мифепристона) в качестве экстренных контрацептивов:

• острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;
• длительная терапия глюкокортикостероидными средствами;
• порфирия;
• анемия;
• нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);
• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;
• надпочечниковая недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней);
• наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и/или вспомогательным компонентам^[10]

Дополнительные ограничения

Лекарственные взаимодействия левоноргестрелсодержащих контрацептивов

• При одновременном применении препарата с индукторами ферментов печени метаболизм левоногестрела ускоряется.
• Контрацептивный эффект препарата уменьшается при одновременном применении со следующими лекарственными средствами: ампренавир, ланзопразол, невирапин, оксикарбазепин, такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты, включая примидон, фенитоин и карбамазепин, препараты, содержащие зверобой продырявленный, а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
• Препарат снижает эффективность гипогликемических и антикоагулянтных (производные кумарина, фениндион) препаратов.
• Левоноргестрел повышает плазменные концентрации ГКС.
• Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие подавления его метаболизма^[8]

Лекарственные взаимодействия мифепристонсодержащих препаратов

• Следует избегать применения НПВП в течение 8-12 дней после приема препарата^[10]

Сохранение беременности

Гестагены (левоноргестрел)

На основании имеющихся данных, не выявлено неблагоприятного влияния препарата на плод при возникновении беременности на фоне применения экстренного метода контрацепции.^[8] Учитывая, что эффективность предупреждения беременности при применении левоноргестрела значительно снижается и к третьим суткам составляет всего 58 %, а также тот факт, что применение левоноргестрела в фертильные, то есть наиболее благоприятные для зачатия дни эффективно только в 68 %^[9] случаев, для левоноргестрелсодержащих препаратов вопрос возможности сохранения беременности является очень важным.

Антигестагены (мифепристон)

В случае применения антигестагенов для экстренной контрацепции, вероятность наступления беременности очень низка — 1-2 % в течение 72 часов после незащищенного полового акта и не зависит от факта состоявшейся овуляции.^[11] В связи с очень малым количеством наступивших беременностей после использования антигестагенов, собрать достаточное количество данных для анализа степени выраженности влияния препаратов на плод пока не удалось. Поэтому, в инструкциях к препаратам рекомендуют наступившую на фоне приема антигестагенов беременность прервать, из-за недостаточного количества данных.^[10]

Однако, в мировой практике известны случаи^[29][30] сохранения беременности и рождения здоровых детей и после применения более высоких доз антигестагенов (до 600 мг мифепристона), которые были приняты в процессе процедуры аборта, однако впоследствии пациентки изменили свое решение и оставили беременность, не доводя процедуру медикаментозного аборта до окончательной стадии, то есть приема необходимой дозы аналога простагландина (мизопростол, гемепрост) после приема мифепристона, что является утвержденной схемой проведения медикаментозного аборта в большинстве стран мира. Единичные случаи аномалий в развитии детей после приема высоких доз мифепристона (400 мг и более) происходили в случае приема препарата в наиболее уязвимый период развития плода (между 4-6 неделей) и были связаны в основном с повышением сократимости матки на фоне приема высоких доз мифепристона, что приводило к сдавливанию плода, вследствие чего и формировались аномалии (синдром амниотического сдавливания)^[30][31]

Вопрос об экстраполяции влияния на развитие плода высоких доз мифепристона (400—600 мг) при наличии уже существующей беременности и влиянии в десятки раз более низкой дозировки для экстренной контрацепции при отсутствии на момент приема беременности является очень сомнительным.

В любом случае, принимать решение о том, оставлять беременность после приема любых экстренных контрацептивов или нет, должна женщина после детальной консультации специалиста и оценки всех возможных рисков, в том числе, не связанных с приемом экстренных контрацептивов.

Доступность средств экстренной контрацепции

Сравнивая цены на препараты, предназначенные для экстренной контрацепции в Европе, США и в России, становится очевидной высокая ценовая доступность подобного рода средств в России (в среднем, цена за упаковку препарата — $7-9 ^[32]) по сравнению со стоимостью в Европе и США. В этих странах цена за 1 упаковку «пожарного» контрацептива в среднем находится в диапазоне $35-50. Возможно, именно цена, как сдерживающий фактор, позволил сделать в ряде стран (Канада, США и т. д.) отпуск некоторых экстренных контрацептивов безрецептурным для пациентов старше 17 лет. ^[33] Сдерживающий фактор цены в России на данную группу препаратов отсутствует. Несмотря на рецептурный статус отпуска данных средств из аптек на территории России, количество экстренных контрацептивов, покупаемых по рецепту стремится к нулю.

Примечания

Литература и источники

1. Anna Glazier. Emergency contraception. British medical bulletin 2000, 56 (№ 3), p.729-738
2. Anne M C Webb, J.Russel, M.Elstein. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepriston (RU486) in oral postcoital contraception..BMJ 1992;305:927-31
3. B.H. Lim, D.A.R. Lees, S. Bjornsson et al. Normal development after exposure to mifepristone in early pregnancy. Lancet 1990;336:257
4. Cheng L, Gulmezoglu AM, Piaggo OGGP, Ezcurra EE, Van Look PPFA. Interventions for emergency contraception (Review). Reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2008, Issue 3
5. D.K. Katzman, D. Taddeo; Canadian Paediatric Society, Adolescent Health Committee. Emergency contraception. Paediatr Child Health 2010; 15(6): 363—372
6. Gabriela Noe, H.B. Croxatto et al. Contraceptive efficacy of emergency contraception with levonorgestrel given before or after ovulation. Contraception 84(2011) 486—492. 2011 Elsevier Inc
7. Gilda Piaggioa,*, Zhao Hengb, Helena von Hertzena, Xiao Bilianb, Cheng Linanc, Combined estimates of effectiveness of mifepristone 10 mg in emergency contraception; Contraception 68 (2003) 439—446
8. Helena von Hertzen, Gilda Piaggio, Juhong Ding et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicenter randomised trial.The Lancet, Vol 360, December7,1803 2, 1810
9. Jean-Claud Pons, Marie-Claire Imbert, Elisabeth Elefant et al. Development after exposure to mifepristone in early pregnancy. Lancet 1991; 338:763
10. Kelly Cleland, MPA,MPH, E.Raymond,MD,MPH et al. Ectopic pregnancy and emergency contraceptive pills. Obstetrics&Gynecology, Vol.115.№ 6, June 2010, p.1263-1266
11. L. Sentile, S.Patter, S. Chochene et al. Amniotic band syndrome with limb amputation after exposure to mifepristone in early pregnancy. Fetal diagnosis and therapy 2005; 487. DOI: 10.1159/000000000
12. M.R. Gazvani, D.N. Baruah, Z.Alfirevic and S.J. Emery. Mifepristone in combination with methotrexate for the medical treatment of tubal pregnancy: a randomized, controlled trial. Human Reproduction, vol. 13, № 7, 1998, pp. 1987—1990
13. Miller-Keane Encyclopedia and Dictionary of Medicine, Nursing, and Allied Health, Seventh Edition. © by Saunders, an imprint of Elsevier, Inc.
14. Raymond Hang Wun Li, Sue Seen Tsing Lo.Evolutionary voyage of modern birth control methods. HKJGOM 2005; 5: 40-45
15. The American Heritage® Dictionary of the English Language, Fourth Edition copyright © by Houghton Mifflin Company. Updated in 2009. Published by Houghton Mifflin Company.
16. Zhou L, Xiao B. Emergency contraception with Multiload Cu-375 SL IUD: a multicenter clinical trial. Contraception 2001 Aug; 64(2):107-12
17. Инструкция по медицинскому применению к препарату Женале
18. Инструкция по медицинскому применению к препарату Эскапел
19. В. Н. Прилепская. Экстренная контрацепция с применением гестагенов
20. Т. Н. Бебнева, В. Н. Прилепская. «Фарматека» № 15(110), 2005
21. Контрацепция: пусть все будет вовремя ISBN 5-902781-05-1

Ссылки

1. Anna Glazier. Emergency contraception. British medical bulletin 2000
2. M C Webb, J.Russel, M.Elstein. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepriston (RU486) in oral postcoital contraception.BMJ 1992
3. B.H. Lim, D.A.R. Lees, S. Bjornsson et al. Normal development after exposure to mifepristone in early pregnancy. Lancet 1990
4. Interventions for emergency contraception
5. Paediatric Society, Adolescent Health Committee. Emergency contraception
6. Contraceptive efficacy of emergency contraception with levonorgestrel given before or after ovulation. Contraception 84(2011)
7. Combined Estimates of effectiveness of mifepristone.Contraception 68 (2003)
8. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicenterrandomised trial. The Lancet,2002
9. Development after exposure to mifepristone in early pregnanacy. Lancet 1991
10. Ectopic pregnancy and emergency contraception. Obstetrics&Gynecology, Vol.115.№ 6, June 2010
11. Amniotic band syndrome with limb amputation after exposure to mifepristone in early pregnancy.Fetal diagnosis and therapy 2005
12. Mifepristone with methotrexate for the treatment of tubal pregnancy. Human Reproduction,1998
13. Emergency contraception with Multiload. Contraception 2001
14. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2005 Dec;45(6):489-94 Comparison of three single doses of mifepristone as emergency contraception: a randomised controlled trial
15. Женале инструкция, Видаль
16. Эскапел инструкция, Видаль

Контрацепция Гормоны Беременность Патология беременности